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在結合疫苗開(kāi)發(fā)前，預防細菌性傳染病多用細菌表面的多糖作為抗原免疫。多糖疫苗能引發(fā)機體體液免疫，不能活化T細胞，也不能輔助誘導B細胞產(chǎn)生高親和力的抗體，只能產(chǎn)生抗體親和力較低的IgM，無(wú)免疫記憶。對于B細胞發(fā)育不成熟的嬰幼兒，更是無(wú)法產(chǎn)生應答。為了解決這一問(wèn)題，科學(xué)家們給多糖抗原加了一個(gè)蛋白載體，多糖與載體蛋白的結合能夠誘導產(chǎn)生T細胞依賴(lài)性免疫應答，產(chǎn)生免疫記憶，以及更高的保護力，尤其是對兩歲以下的嬰幼兒。作為一個(gè)細菌來(lái)源的載體蛋白，天然的CRM197在動(dòng)物體內具有良好的免疫原性和安全性，是疫苗開(kāi)發(fā)領(lǐng)域理想的免疫蛋白載體。在細菌性疾病疫苗領(lǐng)域，CRM197載體蛋白除了應用于HIB疫苗、肺炎疫苗、流腦疫苗之外，還用于結核、傷寒、A組鏈球菌和類(lèi)鼻疽等多種細菌性傳染病的疫苗開(kāi)發(fā)，具有優(yōu)秀的免疫原性、耐受性和安全性。值得一提的是，CRM197可開(kāi)發(fā)作為鼻內施用疫苗。目前，這種鼻內疫苗概念已擴展應用到C群腦膜炎球菌。

CRM 197是一種無(wú)毒的白喉毒素（DT）突變體，因其1個(gè)堿基G突變?yōu)锳，使第52位氨基酸Gly突變?yōu)镚lu，造成酶活位點(diǎn)的改變，無(wú)法與EP結合，導致其喪失細胞毒性。但由于其b片段的蛋白序列及結構未發(fā)生任何變化，沒(méi)有毒性的CRM197蛋白仍然可與敏感細胞的受體結合。即CRM197蛋白在喪失酶活性及毒性的同時(shí)仍保留白喉毒素的免疫原性，且其與其它多種白喉毒素及變異體相比，具有完全無(wú)毒，完整性最高、突變最少、結構最接近，受體阻斷能力最強的優(yōu)點(diǎn)。因此CRM197成為一種理想的結合疫苗載體蛋白，通過(guò)與其他抗原相交聯(lián)，提高了疫苗的免疫原性，因此具有廣闊的應用前景。它在許多已批準的用于治療腦膜炎和肺炎球菌感染等疾病的結合疫苗中用作載體蛋白。

CRM 197具有如下特點(diǎn)：

• 白喉毒素的無(wú)毒突變體
• 片段A中的單個(gè)氨基酸替換
• 可以直接從培養物上清液中純化，純度高達90%
• 純度高，無(wú)需甲醛脫毒，更安全
• 有良好的免疫原性
• 動(dòng)物模型中測試無(wú)毒
• 與多種分子和膜結合，不受溫度和pH的影響

CRM197表面的賴(lài)氨酸基團可以充分的用于結合反應，提高結合效率。

表1 已在應用的結合疫苗

自1973年哈佛大學(xué)發(fā)現CRM197的近半個(gè)世紀以來(lái)，人類(lèi)對它的研究與使用日趨成熟。CRM197已從免疫新星逐步成為結合疫苗的中流砥柱，不僅在細菌性傳染病疫苗中大放異彩，更廣泛應用到諸如癌癥、病毒、過(guò)敏、阿爾茲海默癥等多種危害人類(lèi)健康的疾病的預防和治療中。

ATCC作為全球范圍的生物資源收藏中心，收藏有白喉棒狀桿菌C7 (beta 197) M1菌株（ATCC 39255），可產(chǎn)生CRM 197蛋白，供科研工作者研究使用。

ATCC（American Type Culture Collection, 美國典型培養物保藏中心）成立于1925年，是位于美國佛吉尼亞州的一家非贏(yíng)利性機構。ATCC的愿景是向全球發(fā)布其獲取、鑒定、保存及開(kāi)發(fā)的生物標準品，推動(dòng)科學(xué)研究的驗證、應用以及進(jìn)步。而今，ATCC已發(fā)展成了一個(gè)全球性的非營(yíng)利性的生物資源中心。

更多白喉棒狀桿菌信息可參考ATCC網(wǎng)站：https://www.atcc.org/products/39255

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