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2015年12月，美國第39屆總統吉米·卡特在接受靶向放療和免疫抗癌新藥KEYTRUDA治療后發(fā)表聲明說(shuō)，醫生在給他做完最近一次腦部磁力共振掃瞄后，沒(méi)有發(fā)現此前在他大腦中出現的黑色素瘤（Melanoma）或新的癌細胞，這成功引起廣泛關(guān)注同時(shí)彰顯了PD-1免疫療法在腫瘤治療方面的潛力。本文旨在為大家介紹PD-1及最新研究進(jìn)展。

PD-1、PD-L1和PD-1免疫療法

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體-1：是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來(lái)。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。

PD-1是通過(guò)解除腫瘤逃避免疫系統能力的新型免疫療法。癌細胞逃避摧毀的一種方法，是通過(guò)在它的表面產(chǎn)生一種稱(chēng)為程序性死亡配體-1（PD-L1），這種PD-L1聯(lián)接到一類(lèi)免疫細胞T細胞的PD-1蛋白上。當PD-L1與PD-1聯(lián)接以后，T細胞就不能夠發(fā)現腫瘤和向免疫系統發(fā)出攻擊腫瘤的信號。該免疫療法的設計思路是，給予腫瘤患者針對PD-1或PD-L1的一種抗體蛋白質(zhì)，將使前兩種蛋白質(zhì)不會(huì )聯(lián)接，T細胞的功能也不會(huì )關(guān)停—美國已經(jīng)有抗PD-1藥物的臨床試驗，證實(shí)了這一策略，證明這種機理治療癌癥的成效顯著(zhù)。

腫瘤細胞逃避T細胞摧毀的一種途徑是通過(guò)在它表面產(chǎn)生PD-L1，當免疫細胞T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，可以傳導抑制行信號，T細胞就不能發(fā)現腫瘤細胞和向腫瘤細胞發(fā)出攻擊信號。

PD-1是通過(guò)解除腫瘤細胞逃避免疫系統的新型免疫療法。PD-1免疫療法的作用機制是針對PD-1或PD-L1設計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的識別過(guò)程，部分恢復T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。

全球商業(yè)情報機構GBI發(fā)布的數據顯示，預計到2022年，全球免疫治療市場(chǎng)規模將從2015年的615億美元擴大至742億美元，或將占據腫瘤治療的半壁江山。

就國內市場(chǎng)而言，專(zhuān)家估計三年內將達到幾百億的市場(chǎng)規模。如此誘人的醫療價(jià)值和商業(yè)前景，各大制藥巨頭紛紛致力于PD-1抗體藥物的研究，并取得一定的進(jìn)展。

PD-1免疫療法最新研究結果如下

1. Keytruda（pembrolizumab）可誘導高級別默克爾細胞癌的高反應性

美國時(shí)間2014年9月5日，全球醫療行業(yè)巨頭默沙東宣布，治療癌癥新藥Keytruda(pembrolizumab)已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準。這款藥物主要用于接受ipilimumab（伊匹單抗）療法后的不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療，據了解，Keytruda是在美國獲批的首個(gè)抗PD-1藥物，且獲得了FDA的“突破性治療藥物”資格。

在2016AACR年會(huì )上，華盛頓大學(xué)醫學(xué)院皮膚病學(xué)科教授Paul T. Nghiem，MD，PhD做出報道，pembrolizumab這一具有抗PD-1作用的單克隆抗體可誘導高級別默克爾細胞癌的高反應性，中位無(wú)進(jìn)展生存期 PFS是9個(gè)月，傳統化療的患者PFS是3個(gè)月。默克爾細胞癌是一種侵襲性皮膚癌，美國每年大約2000人會(huì )受到紫外線(xiàn)暴露和默克爾細胞多瘤病毒的影響，其中超過(guò)40%的患者會(huì )進(jìn)一步發(fā)展為高級別腫瘤。目前尚沒(méi)有FDA批準的治療方法，一線(xiàn)治療包括鉑類(lèi)+依托泊苷，盡管患者應答率只有55%，但很少發(fā)生耐藥。

研究發(fā)現有超過(guò)一半的腫瘤細胞表達PD-L1，默克爾細胞多瘤病毒特異性T細胞在超過(guò)2/3的患者中表達 PD-1，這意味著(zhù)通過(guò)PD-1免疫療法可以提高默爾克細胞癌患者的生存率。

2. Opdivo+Yervoy組合療法黑色素瘤臨床試驗效果顯著(zhù)

2015年6月22日，美國FDA同意審評百時(shí)美施貴寶PD-1抑制劑OPDIVO(nivolumab)納武單抗作為一款治療藥物用于先前有過(guò)治療的晚期鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC) 患者。FDA還表示，它將以?xún)?yōu)先審評程序對這款藥物的上市申請予以審評。Opdivo納武單抗在獲批用于晚期鱗狀非小細胞肺癌、成為首款免疫治療藥物之后，其將擁有良好的機會(huì )。 

近日百時(shí)美PD-1抑制劑Opdivo在臨床試驗方面取得新進(jìn)展，百時(shí)美公司發(fā)布了兩組數據，其中一組顯示，對當前任何藥物均無(wú)治療反應的晚期黑色素瘤的患者在使用Opdivo治療中取得了34%五年生存率的結果。值得注意的是，IV期黑色素瘤患者的五年生存率通常只有15%到20%。另一組數據表明Opdivo和Yervoy聯(lián)用治療晚期黑色素瘤患者中取得22%的總緩解率，并且達到了69%兩年總體生存率。

這一臨床試驗結果意味著(zhù)接受Yervoy治療的黑色素瘤患者將獲得三年的生存期，而接受Opdivo治療的患者生存期將會(huì )達到四年，并且可能不會(huì )復發(fā)。在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后，患者的免疫系統可以控制甚至完全清除腫瘤。

3. FDA批準膀胱癌靶向治療新藥Tecentriq

美國FDA在2016年5月18日批準了Roche公司的Tecentriq（atezolizumab）用于治療尿路上皮癌，這是首個(gè)獲準治療這類(lèi)癌癥的PD-1/PD-L1抑制劑類(lèi)新藥。Tecentriq靶向阻斷PD-1/PD-L1通路，有助于人體免疫系統攻擊腫瘤細胞。Tecentriq是FDA批準的首個(gè)PD-L1抑制劑，也是近兩年批準的最新PD-1/PD-L1靶向生物制劑。

Tecentriq獲準用于治療含鉑類(lèi)藥物化療治療期間或治療后疾病惡化，或者術(shù)前（新輔助治療）或術(shù)后（輔助治療）接受含鉑類(lèi)藥物化療12個(gè)月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。尿路上皮癌是最常見(jiàn)的膀胱癌類(lèi)型，發(fā)生于尿路系統，累及膀胱及其相關(guān)器官。Tecentriq的安全性和有效性透過(guò)一項納入310例局部晚期或轉移性尿路上皮癌的單臂臨床研究進(jìn)行了評價(jià)?？傮w上，腫瘤出現全部或部分縮小的患者比例（客觀(guān)應答率）為14.8%，該作用可持續2.1~13.8個(gè)月。PD-L1表達陽(yáng)性患者，應答率提高至26%，這表明PD-L1表達水平有助于醫生識別哪些患者可能從Tecentriq治療中獲益更大。

PD-1免疫療法的市場(chǎng)前景巨大

PD-1/PD-L1藥物是當前備受矚目的新一類(lèi)腫瘤療法，更是免疫治療中的主力軍。全球商業(yè)情報機構GBI發(fā)布的數據顯示，預計到2022年，全球免疫治療市場(chǎng)規模將從2015年的615億美元擴大至742億美元，或將占據腫瘤治療的半壁江山。就國內而言，專(zhuān)家估計三年內將達到幾百億的市場(chǎng)規模。

據湯森路透Cortellis數據庫預計，BMS的Nivolumab和默沙東的Pembrolizumab到2020年的銷(xiāo)售額將分別達到60.46億美元和39.22億美元。此外，有機構預測2020年，羅氏的Atezolizumab銷(xiāo)售額將達15.0億美元；阿斯利康的Durvalumab銷(xiāo)售額將達為12.0億美元。4個(gè)產(chǎn)品銷(xiāo)售額總計超過(guò)百億美元。